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奥密克戎背后新冠演化走向何方

  奥密克戎背后新冠演化走向何方

  在孙亚民的笔记本电脑里,保存着不同时期新冠变异株的数据图。曲线大多呈现倒U字形,随着时间推移爬坡、登顶,随即下降、接近消失,每一根线条,都对应着新冠变异株在人类社会登场与隐退的极简史。新冠“迭代”的速度,比电子产品还快。阿尔法刚成为主流流行株不久,德尔塔便来势汹汹;德尔塔还带着“新秀”的气息,奥密克戎已在几日内成为焦点。它变异之大、“升级”之快,所有前辈都不能相比。但奥密克戎也没什么特殊。两年时间中,新冠的变异如同树木不断抽枝散叶,不时有新成员家族壮大,也有老成员式微凋亡。奥密克戎不是第一个,大概率,也不会是最后一个。

  “不同寻常”的奥密克戎

  11月26日晚,南开大学公共卫生与健康研究院教授孙亚民工作室的电脑开始通宵加班运作,逐一读取总数达500多万份的基因组数据。

  ATTAAAGGTTTATACC……这些fasta格式的独立文件,写满了象征四种碱基的字母,每一份,都是一粒曾在人类世界短暂露面的新冠病毒的生命密码。有的完全一样,有的不尽相同,它们来自全球各地的人类实验室,从疫情初始到当下,汇聚成一个庞大的新冠病毒数据池。

  再次将触角沉入这个“池子”,是为了探究其中131株变异体。此后世界卫生组织将其命名为奥密克戎(Omicron)——目前所划分的最重要的新冠变异株类型。

  在此之前,新冠所演化出的诸多变异株中,被例入VOC的只有四种。阿尔法(Alpha)、贝塔(Beta)、伽马(Gamma)、德尔塔(Delta)。从首份样本上传到世卫组织命名、评级,这个过程一般要经过数月的时间,往往伴随着人类世界明显的疫情流行。奥密克戎是一个例外,从数据上传到命名在半个月左右时间完成,从被世卫组织列入VUM(Variants Under Monitoring 监测中的变异株)到跳过VOI(Variants of Interest 需留意的变异株)“直升”VOC,只用了2天。

  不过,对孙亚民来说,新冠变异不是什么新鲜事。在世界流行两年,新冠病毒发生的变异数量,在近3万的核苷酸总数中,只是微不足道的比例。次日,计算机跑完了所有基因组数据,看到报告,孙亚民才真正感到一丝惊讶。

  在500多万份历史数据的横向对比中,奥密克戎的确不同寻常:变异位点多,位置关键。根据计算,新冠病毒传播至今,只逐渐积累了约35个可遗传的非同义突变(可导致氨基酸改变,一般认为非同义突变受自然选择作用),而奥密克戎在此基础上,一口气多出了约15个突变;30多处位于最受关注的新冠体表的刺突蛋白上,其中一半位于RBD区,能直接影响病毒的复制与传播;10多个位于ORF1ab区域,可能影响到人体免疫。

  奥密克戎还显得身世成谜。

  病毒从亲代繁衍到子代,会在基因层面留下痕迹,科学家根据这些痕迹顺藤摸瓜,可以捋清病毒变异的“家谱”。奥密克戎最早发现于南非,在最近三个月,南非分离到的变异株多为德尔塔,孙亚民原本觉得,奥密克戎应当是由德尔塔变异而来,但数据显示,奥密克戎与德尔塔并没有很近的亲缘关系。即便在整个数据池中,奥密克戎突然发生的新变异,也找不到循序渐进的演进历史。

  当我们讨论变异 我们究竟在讨论什么?

  当孙亚民尝试描绘整个新冠的变异史,那是一种不断分叉的过程,有点像树木生长——从一个主干逐渐分出越来越多的枝丫。但也不完全是:一部分枝叶迅速茂盛的同时,另一部分生长缓慢,或很快凋零。

  “最初的病毒,如果出现几百种变体,其中一些具有优势的变体,在传播一段时间后,会演化出几百种变体。病毒流行的每个时期,都会有优势群体出现,但并非所有变体都会留存下来,它们大部分会被淘汰,曾经的优势株,也可能被后起之秀取代。”孙亚民说。

  正如孙亚民所说,新冠的“进化树”已经以这种奇妙的方式生长了近两年。

  新冠首次发生关键变异D614G是在2020年1月底2月初。位于刺突蛋白的这个变异位点,让病毒更易附着于人体细胞,增强了变体的传染性。之后,从欧洲到北美洲、大洋洲、南美洲……经过4个月传播,这个变体取代了之前的新冠病毒,成为主要流行的强势变异株。

  到了2020年9月,一种新的新冠变异株在英国出现,两个月后,科学家们开始在新增感染者身上反复分离出这一变体。12月18日,世卫组织将其命名为阿尔法。此后,又接连出现了贝塔(Beta)、伽马(Gamma)、德尔塔(Delta)以及奥密克戎(Omicron)。

  我们固然能用单个的毒株来讲述新冠病毒的变异故事。这些在人类世界掀起风浪的小小颗粒,总是显得面目不清、行踪诡异又来势汹汹,让人神经绷紧。但在自然界,病毒变异就如人类的呼吸、进食一般,是极其普通的自然现象。

  “你可以想象一下,你要用最快速度不断手抄30000个不同的字母,这时你就会发现,誊抄的过程中会出现许多的错误。不断地重写,也就会不断地出错,这就是新冠病毒变异的原理。”英国布里斯托尔大学病毒学教授大卫·马修斯说。

  作为最大最复杂的RNA病毒,冠状病毒可拥有长达32000个核苷酸组成的基因组,新冠的核苷酸将近30000个。世卫组织对新冠的评估分类中,将评估对象定义为“变异株”(Variant),事实上,只要一个核苷酸发生变异,就形成一个新的变异株(Variant)。

  北京地坛医院传染病专家蒋荣猛解释,新冠病毒是极其简单的生物体,外层的蛋白包括着内部的遗传物质,依靠宿主细胞进行复制繁殖。相比DNA病毒具有复杂、紧密、稳定结构的双螺旋结构基因组,新冠的基因组为单链RNA,非常简单,在复制过程中也更容易出错。除了先天特点导致的自发变异,外部环境带来的压力,如温度气候的变化、宿主的免疫、药物的攻击等等,也会让病毒不得不通过变异来适应环境。病毒变异永远处于进行时态,即便在同一名患者体内,不同时间段分离出的病毒样本,也可能有着不同的基因组。

  新冠如此,其他的病毒亦然,甚至会有更加成熟和庞大的“家谱”。

  蒋荣猛以流感病毒举例:根据核蛋白的差异,流感病毒可分为甲乙丙丁四个基因型(genotype),其中较常在人类社会流行的是甲流与乙流,研究也多聚焦于此;基因型之下,甲流依据病毒表面的血凝素HA和神经氨酸酶NA两种蛋白的不同,还可分出不同的亚型(subtype),这就是经常被提及的H1N1、H3N2等叫法的由来;乙流不做亚型分型,但可分为不同的谱系(Lineage),如Yamagata、Victoria等等。流感变异的速度远甚新冠,每年流行的变异株也不尽相同,每年秋冬季,疾控部门呼吁市民接种的流感疫苗,其中的成分也都要根据专家的最新预判进行调整。

  若和流感相比,新冠的变异程度,似乎远不及前者。

  “如果按照常规基因型分类,即便是(在刺突蛋白上)拥有30多个突变位点的奥密克戎,和现有变异株仍属于同一个基因型、或者说亚型,没有分化为独立基因型。”德国杜伊斯堡-埃森大学病毒研究所教授陆蒙吉说。马修斯也表示,虽然对奥密克戎还有待了解,但他并不认为新冠病毒现阶段已经发生了重大突变。

  即便在基因组层面,病毒还可以发生更大程度的变异,变异仍是一门“玄学”。

  孙亚民介绍,大部分变异并没有意义。基因虽然变了,但不一定影响氨基酸、不能带来更高层面的病毒结构改变,而结构变化是病毒“能力”变化的基础,这也是为何新冠刺突蛋白RBD区域的变异最受重视的原因——它的形状能直接影响病毒的“钥匙”与人体受体这个“锁眼”的吻合度。

  剩下一部分有意义的变异,则向着两个方向分化,有的让病毒获得更多的生存优势,有的让病毒更易“早夭”。权威医学期刊《柳叶刀》曾发表一篇来自新加坡研究团队的文章,其中介绍了疫情早期出现的一类缺失382个核苷酸的新冠变异株,这种变异株很快消失了。

  当我们讨论病毒变异,实际上只是在追问后者:变异发生了,然后呢,人类将受到多大伤害?遗憾的是,即便科学家们能在实验室里读取变异株最核心的遗传密码、破解病毒的形状结构、分析变异位点的影响、开展一系列科学实验……实验室仍与真实社会相差太远,实验室里得出的结果,并不一定会发生在现实世界。

  或许正因如此,即便奥密克戎已被我们从基因层面看了个底朝天,多位专家在谈论它时仍表示,目前还不够了解,有待进一步监测观察。

  如果微观结果难以预测,那么从宏观展望,新冠的演化会不会走向既定的方向?

  新冠的演化 会走向既定终点吗?

  “病毒的突变是随机的,总的进化方向是往增强传播力的方向发展,所以我们会不断看到有更强传播力的新变种出现。”陆蒙吉说。

  从D614G突变到阿尔法、德尔塔,新的变异株的确呈现出更快的传播力。《华盛顿邮报》指出,德尔塔变种的传染性比阿尔法变种高55%至60%,几乎是原始新冠病毒的两倍。

  而在传播加快的同时,毒力是会更高还是更低,则是一个更复杂的问题。

  “病毒变异其实并不是为了让人类生病,只是为了自身的成功生存。但这也有多种可能。”马修斯说,病毒可能通过让人类生病甚至死亡来实现传播,也可能变得毒力越来越轻微,让宿主无法意识到感染的发生,从而实现人群传播。

  那么,从现有的变异株来看,感染者的病情有在变轻吗?

  “现在还没有一个系统的临床研究,将不同(变异株感染)的病人放在一起,合理分组进行比较。数据太少,不确定性太多,很难说。”陆蒙吉表示。

  美国加利福尼亚大学圣迭戈分校医学院传染病与全球公共卫生系主任戴维·史密斯(Davey Smith)提到,虽然在不伤害宿主的情况下,病毒存活的可能性更大,类似变化在其他病毒身上也的确发生过,但这通常需要花费成百上千年的时间。

  “南非虽然有报告表示,感染奥密克戎的患者症状更轻微,但可能是因为检测方式的问题。对于仅仅流行了两年的新冠病毒,我很怀疑奥密克戎或其他变体真的让症状变得更轻了。”史密斯称。

  当然,症状的轻重不完全取决于病毒变异,也取决于人类预存免疫和个体特性。马修斯说,从乐观角度分析,目前孩子和年轻人感染新冠后症状并不重,康复之后,他们获得了相应免疫力,即便新冠仍在变异,在免疫系统的保护下,人类出现的症状也会变得轻微,医疗体系面临的压力会越来越小。

  史密斯的预判则更加谨慎。

  “当人们老去,人体会出现其他健康问题,譬如癌症、类风湿性关节炎等,这些都会削弱人体免疫系统的能力,如果他们暴露在病毒之中,免疫系统或许不足以与之抗衡。”除了科学家身份,史密斯还是一名传染病医生,他希望今后不再有因新冠导致的发病和死亡,“但更可能地说,我的职业生涯中会一直接诊新冠病人……而随着变异发生,新病毒还可能进一步逃避免疫应答,甚至降低现有治疗手段的效果。”

  在接受采访时,多位专家都表示,变异会继续,新冠也很难从人类社会彻底消失。

  “新冠的变异会一直持续,现在是奥密克戎,未来还会有其他变种。”马修斯说,一种可能性是,新冠将留下几个主要的变种,在全球各地轮番主导疫情。譬如北欧地区今年流行德尔塔,次年流行奥密克戎,两三年后换回德尔塔,在不同的国家和地区,则流行不同的变种。随着时间推移,这些变种还会不断变化。

  孙亚民则表示,随着传播扩大,病毒变异可能会越来越快。

  “新变异株产生的频率不是既定的。”孙亚民说,病毒传得越快,感染的人越多,病毒发生变异的可能性就越大,当新变异株有了更强的传播力,传染给了更多的人,又会加速新的变异株的诞生。当人类社会不采取必要的限制措施,这个加速过程,会继续加速。

  此外,奥密克戎的突变或许还提示了另外的隐患。不少专家分析,奥密克戎所携带的突兀的变异,除了可能发生在免疫缺陷人群体内,还可能发生在自然宿主体内。在逐个分析奥密克戎的变异位点时,孙亚民团队发现,其中两个突变可能增加病毒宿主的广谱性,换言之,这种变异能令新冠感染更多的动物。

  “原始的自然宿主是不太容易将病毒传染给人类的。新的自然宿主是从人类中得到新冠,它们很可能与人类社会离得很近,比如说老鼠。如果新冠能在新的自然宿主中广泛传播,就能在自然界长期存在,不断变异;而这个离人类很近的宿主群体,又能不断将新的新冠变异株带回人类社会。这是一个比较糟的情况。”孙亚民说,不过,这些目前只是推测,有待进一步的研究论证。

  无论如何,人类虽无法预测和叫停病毒变异,也并非束手无策。

  史密斯指出,接种疫苗是有效的方式。当更多人对于病毒产生免疫,就能降低新变种出现的几率。

  陆蒙吉表示,在积极接种的同时,可以讨论是否有必要针对变异株生产新疫苗。此外,佩戴口罩、保持社交距离等传统简单的手段,也能起到有效的保护效果。

  蒋荣猛则提到,面对病毒不断变异,科学监测很有必要,但也大可不必惊慌。“就以传播力来说,我们常常用R0来描述病毒的传播力,其实R0也并非绝对,会受很多因素影响。即便变异株在自然状态下传播力增强,在有效的防控手段下,我们仍然可以实现动态清零。”

  新京报记者 戴轩 栾若曦

【编辑:岳川】