明熹宗昏庸无能，在位一共七年（1621年一1627年），朝政大权被大太监魏忠贤及乳母客氏垄断，人们将这一时期称为明代最黑暗的时期。
张皇后是位正直的人，但她对皇帝的规劝，从来都未能引起重视。然而她在明朝后期混乱的局势中，却始终保持着清醒的头脑。1627年6月，朱熹宗病倒了，随着病情的加重，京城中纷纷传言魏忠贤即将篡位。这时，张皇后非常担心皇帝会被人下毒手，于是她寸步不离地守候在皇帝身边，即便侍从刚刚煮好的汤药，她都要亲口尝试。在这艰难的时刻，张皇后仍然不忘向皇帝提出自己对当前局势的看法与建议。而这次，大概是日久见人心吧，也或许是到了最后关头，皇帝终于认清了局面，他不但认真听取了张皇后的建议，还同意将帝位传给其弟信王朱由检。于是，皇后立即找来信王。
兄弟二人见面后，熹宗嘱咐信王将来要做一位贤明的君主，治理好国家，为老百姓谋福祉。最后，皇帝看了看张皇后，沉重地嘱咐王弟一定要好好照顾嫂子，她是一个了不起的女人。当时，朱由检泪流满面地答应了皇帝哥哥所说的每一件事情。
不久后，天启皇帝驾崩，在张皇后的帮助下，朱由检继位，即崇祯皇帝。为巩固皇权，朱由检在众臣帮助下，清除了魏忠贤及其同伙。为了感激张皇后，崇祯帝授予皇嫂，“懿安皇后”的尊号，将其奉养于宫中，享受皇太后待遇。
然而，好景不长，崇祯十七年（1644年）三月十八日，李自成率大顺农民军攻破北京，崇祯走投元路，于十九日清晨自缢于万寿山（煤山），其皇后周氏也奉崇祯之命在宫中自杀身亡，唯独懿安皇后下落不明，于是产生了种种传闻。
在众多记载中，懿安皇后自杀的说法最多。一些史书记载，懿安皇后是在宫中自杀的。当起义军攻入京城后，人心慌乱，懿安皇后不愿落在他人之手，便自杀身亡。另外，一些史书提及，曾有人看到懿安皇后死于宫中。如在周同谷的《霜猿集》中记载道：“西安张孟坚从贼人宫，亲见后死，曾为予言之。”也有人根据其他一些历史资料得出结论：懿安皇后是被人救出宫后自杀的。甚至有人认为懿安皇后是为刘宗敏所救。当时，懿安皇后被俘，刘宗敏仰慕张皇后的为人，对其手下的将士们说，这是国母，不得对她无礼，然后将懿安皇后送至外戚张氏家中，但懿安皇后最终还是因想不开，悄悄自杀了。
也有史书记载，懿安皇后并没有自杀，而是乔装打扮后逃出了皇宫。当起义军攻入北京城后，崇祯皇帝曾派人到懿安皇后的住所，劝其自裁，但是由于慌乱没有成功，于是懿安皇后打扮成一个普通的老太太，乘乱逃出了京城。也有史书记载，在李自成大军攻入北京城后，懿安皇后曾出迎并献上金银财宝，但是关于之后的事情，史书中也没有具体记载，令后人无从考证。不过，这种说法在民间流传甚广。
另外，还有种说法是，懿安皇后在京城被俘，曾遭到毒打，最后被人用刀刺死。
关于懿安皇后的生死下落，研究人员都持有自己的看法，迄今为止它仍然是明清之际的一桩历史疑案，是一个有待人们进一步考证的未解之谜。